A18 - Carl

The vertebrate brain is an immensely complex structure which exhibits numerous asymmetries, both morphological and functional. How these asymmetries are genetically
established has remained a key open question. Significant progress has been achieved through recent studies of brain asymmetries in the fish. While the majority of studies have investigated how the laterality or sidedness of asymmetries is established, I propose here to follow up my recent studies showing that the Axin1 gene, as part of the Wnt/β-catenin signalling pathway, is crucially involved in the development of brain asymmetries per se. I will combine molecular biology, genetics and advanced imaging to elucidate where, when and how Axin1/Wnt/β-catenin signalling contributes to the establishment of brain asymmetries. My main tools will be the analysis of zebrafish mutated in genes known to act in this pathway. Furthermore timely and spatially regulated misexpression of genes in combinations of wild type, mutant and transgenic animals will complement my studies. I believe the outcome of this project will be of high impact as it will substantially contribute to a better understanding of the genetics underlying the establishment of brain asymmetries.

Das Gehirn der Vertebraten ist äusserst komplex aufgebaut und weisst eine Reihe von anatomischen und funktionalen Asymmetrien auf. Die Kernfrage, welche genetischen Prozesse der Entwicklung dieser Asymmetrien zu Grunde liegen, ist allerdings bislang noch ungeklärt. Entscheidende Fortschritte in diesem sich ausbreitenden Forschungszweig gab es in den letzten Jahren inbesondere durch die Analyse von Asymmetrien im Gehirn von Fischen. Während die meisten Studien sich aber damit beschäftigen, auf welcher Gehirnseite sich Asymmetrien ausbilden, möchte ich meine Arbeit der letzten Jahre fortsetzen und erforschen, welche Gene und Genkaskaden dafür verantwortlich sind, dass sich zunächst einmal überhaupt Asymmetrien ausbilden. Meine Studien zeigen, dass Axin1, ein Gen im Wnt/β-catenin Signalweg, eine essentielle Rolle dabei spielt und ich möchte Molekularbiologie, Genetik und Imaging verbinden, um herauszufinden, wo, wann und wie dieser Signalweg in der Etablierung von Gehirn Asymmetrien fungiert. Zu diesem Zweck werde ich hauptsächlich die Gehirn Asymmetrien in Zebrafisch Mutanten analysieren, die defekte Gene des Wnt/β-catenin Signalweges im Erbgut aufweisen. Desweiteren werden meine Studien durch die zeitlich regulierte und direktionierte Misexpression von Genen in Kombinationen von wildtyp, mutanten und transgenen Fischen komplettiert. Mein Projekt wird einen Einblick in die genetischen Prozesse gewähren, die der Etablierung von Asymmetrien im Gehirn zu Grunde liegen.

Loosli, F., Koester, R.W., Carl, M., Krone, A. and Wittbrodt, J. (1998). Six3, a medaka homologue of the Drosophila homeobox gene sine oculis is expressed in the anterior embryonic shield and the developing eye. Mech. Dev. 74, 159-164.

Ristoratore, F., Carl, M., Deschet, K., Richard-Parpaillon, L., Boujard, D., Wittbrodt, J., Chourrout, D., Bourrat, F. and Joly, J.-S. (1999). The midbrain-hindbrain boundary genetic cascade is activated ectopically in the diencephalon in response to the widespread expression of one of its components, the medaka gene Ol-eng2. Development 126, 3769-3779.

Carl, M. and Wittbrodt, J. (1999). Graded interference with FGF-signalling reveals its dorso-ventral asymmetry at the mid-hindbrain boundary. Development 126, 5659-5667.

Loosli, F., Koester, R.W., Carl, M., Kühnlein, R., Henrich, H., Mücke, M., Krone, A. And Wittbrodt, J. (2000). A genetic screen for mutations affecting embryonic development in medaka fish (Oryzias latipes). Mech. Dev. 97, 133-139.

Loosli, F., Winkler, S., Burgtorf, C., Wurmbach, E., Ansorge, W., Henrich, T., Grabher, C., Arendt, D., Carl, M., Krone, A., Grzebisz, E. and Wittbrodt, J. (2001). Medaka eyeless is the key factor linking retinal determination and eye growth. Development 128, 4035-4044.

Poggi, L., Carl, M., Vignali, R., Barsacchi, G. and Wittbrodt, J. (2002). Expression of a medaka (Oryzias latipes) Bar homologue in the differentiating central nervous system and retina. Mech. Dev. 114, 193-196.

Carl, M., Loosli, F. and Wittbrodt, J. (2002). Six3 inactivation reveals its essential role for the formation and patterning of the vertebrate eye. Development 129, 4057-4063.

Watanabe, T., Asaka, S., Kitagawa, D., Saito, K., Kurashige, R., Sasado, T., Morinaga, C., Suwa, H., Niwa, K., Henrich, T., Hirose, Y., Yasuoka, A., Yoda, H., Deguchi, T., Iwanami, N., Kunimatsu, S., Osakada, M., Loosli, F., Quiring, R., Carl, M., Grabher, C., Winkler, S., Del Bene, F., Wittbrodt, J., Abe, K., Takahama, Y., Takahashi, K., Katada, T., Nishina, H., Kondoh, H. and Furutani-Seiki, M. (2004). Mutations affecting liver development and function in Medaka, Oryzias latipes, screened by multiple criteria. Mech. Dev. 121, 791-802.

Loosli, F., Del Bene, F., Quiring, R., Rembold, M., Martinez-Morales, J.-R., Carl, M., Grabher, C., Iquel, C., Krone, A., Wittbrodt, B., Winkler, S., Sasado, T., Morinaga, C., Suwa, H., Niwa, K., Henrich, T., Deguchi, T., Hirose, Y., Iwanami, N., Kunimatsu, S., Osakada, M., Watanabe, T., Yasuoka, A., Yoda, H., Winkler, C., Elmasri, H., Kondoh, H., Furutani-Seiki, M. and Wittbrodt, J. (2004). Mutations affecting retina development in Medaka. Mech. Dev. 121, 703-714.

Kitagawa, D., Watanabe, T., Saito, K., Asaka, S., Sasado, T., Morinaga, C., Suwa, H., Niwa, K., Yasuoka, A., Deguchi, T., Yoda, H., Hirose, Y., Henrich, T., Iwanami, N., Kunimatsu, S., Osakada, M., Winkler, C., Elmasri, H., Wittbrodt, J., Loosli, F., Quiring, R., Carl, M., Grabher, C., Winkler, S., Del Bene, F., Momoi, A., Katada, T., Nishina, H., Kondoh, H. and Furutani-Seiki, M. (2004). Genetic dissection of the formation of the forebrain in Medaka, Oryzias latipes. Mech. Dev. 121, 673-685.

Elmasri, H., Winkler, C., Liedtke, D., Sasado, T., Morinaga, C., Suwa, H., Niwa, K., Henrich, T., Hirose, Y., Yasuoka, A., Yoda, H., Watanabe, T., Deguchi, T., Iwanami, N., Kunimatsu, S., Osakada, M., Loosli, F., Quiring, R., Carl, M., Grabher, C., Winkler, S., Del Bene, F., Wittbrodt, J., Abe, K., Takahama, Y., Takahashi, K., Katada, T., Nishina, H., Kondoh, H. and Furutani-Seiki, M. (2004). Mutations affecting somite formation in the Medaka (Oryzias latipes). Mech. Dev. 121, 659-671.

Furutani-Seiki, M., Sasado, T., Morinaga, C., Suwa, H., Niwa, K., Yoda, H., Deguchi, T., Hirose, Y., Yasuoka, A., Henrich, T., Watanabe, T., Iwanami, N., Kitagawa, D., Saito, K., Asaka, S., Osakada, M., Kunimatsu, S., Momoi, A., Elmasri, H., Winkler, C., Ramialison, M., Loosli, F., Quiring, R., Carl, M., Grabher, C., Winkler, S., Del Bene, F., Shinomiya, A., Kota, Y., Yamanaka, T., Okamoto, Y., Takahashi, K., Todo, T., Abe, K., Takahama, Y., Tanaka, M., Mitani, H., Katada, T.,Nishina, H., Nakajima, N., Wittbrodt, J. and Kondoh, H. (2004). A systematic genome-wide screen for mutations affecting organogenesis in Medaka, Oryzias latipes. Mech. Dev. 121, 647-658.

Gestri, G., Carl, M., Appolloni, I., Wilson, S.W., Barsacchi, G., and Andreazzoli, M. (2005). Six3 functions in anterior neural plate specification by promoting cell proliferation and inhibiting Bmp4 expression. Development 132(10): 2401-2413.

Hochmann, S., Aghaallaei, N., Bajoghli, B., Soroldoni, D., Carl, M., and Czerny, T. (2007). Expression of marker genes during early ear development in medaka. Gene Expr. Patterns 7(3): 355-362.

Yokoi, H., Shimada, A., Carl, M., Takashima, S., Kobayashi, D., Narita, T., Jindo, T., Kimura, T., Kitagawa, T., Kage, T., Sawada, A., Naruse, K., Asakawa, S., Shimizu, N., Mitani, H., Shima, A., Tsutsumi, M., Hori, H., Wittbrodt, J., Saga, Y., Ishikawa, Y., Araki, K., and Takeda, H. (2007). Mutant analyses reveal different functions of fgfr1 in medaka and zebrafish despite conserved ligand-receptor relationships. Dev. Biol. 304(1): 326-337.

Carl, M., Bianco, I.H., Bajoghli, B., Aghaallaei, N., Czerny, T., and Wilson, S.W. (2007). Wnt/Axin1/b-catenin signaling regulates asymmetric nodal activation, elaboration, and concordance of CNS asymmetries. Neuron 55(3): 393-405. M.C. and S.W.W.: Cocorrespondent authors.

Bianco, I.H., Carl, M., Russell, C., Clark, J. and Wilson, S.W. (2008). Brain asymmetry is encoded at the level of axon terminal morphology. Neural Development 3: 9.

Wilkinson, C.J., Carl, M. and Harris, W.A. (2009). Cep70 and Cep131 contribute to ciliogenesis in zebrafish embryos. BMC Cell Biology 10:17..

Matthias Carl

Lehrstuhl für Zell- und Molekularbiologie

Medizinische Fakultät Mannheim

Universität Heidelberg

Ludolf-Krehl-Strasse 13-17

68167 Mannheim

Phone: +49-621-3839655
Email:  matthias.carl(at)medma.uni-heidelberg.de